继中册推出后，《北京市医疗器械审评检查新300问》（下册）又如期而至，主要围绕有源产品、无源产品、临床检验产品、医疗器械质量管理体系、分类界定和创新医疗器械六大板块展开。现分篇分享给大家。

第三篇  临床检验产品

        241.体外诊断试剂临床试验过程中，对比试剂有多种适用机型，不同临床试验机构能否使用不同机型进行试验？

        答：临床试验各机构所用机型可以不一致，但均应符合试验体外诊断试剂、对比试剂说明书的要求。

        242.某公司计划开展一项半定量检测体外诊断试剂的临床试验，试验过程中需对不一致的结果使用第三方试剂进行复核。目前选择的两家临床试验机构由于适用机型的问题，是否可以采用不同的第三方试剂分别进行试验？如果可以，能否采用检测第三方质控品的方式，来证明这两种第三方试剂等效呢？

        答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（2021年第72号），临床试验中对检测结果不一致的样本需采用临床参考标准或其他恰当的方法进行分析，建议各临床单位第三方试剂的选择保持一致。

        243.某公司拟注册一款体外诊断试剂产品，由试剂1和试剂2组成，检验过程中需要试剂1与试剂2配套使用， 请问其包装规格是否可以设置为如下的4种形式？试剂1：10mL；试剂1：20mL；试剂2：30mL；试剂2：60mL。

        答：不可以，该产品在使用时试剂1和试剂2需要配套使用，产品的任意一种规格型号应实现试剂盒临床检验用途，例如可以设置为如下2种形式：（1）试剂1：10mL，试剂2：30mL；（2）试剂1：20mL，试剂2：60mL。

        244.问题1：某公司已获批的多项生化校准品的包装规格为“冻干粉型（复溶体积）：1×5mL”，实际生产发货时标签的规格是否可以写为“1×5mL”？即不体现“冻干粉型（复溶体积）”这些描述性内容。

        问题2：某公司拟注册的体外诊断试剂产品包含质控品，质控品的规格为“质控品：水平1（选配）：1mL/瓶×1瓶，水平2（选配）：1mL/瓶×1瓶”，质控品标签的规格是否可以不体现“选配”，写为“水平1：1mL/瓶×1瓶”和“水平2：1mL/瓶×1瓶”？

        答：问题1：不可以，参考《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局局令第6号）的要求，医疗器械说明书和标签的内容应与经注册或者备案的相关内容一致，即标签的包装规格与注册证上的包装规格一致。

        问题2：可以，该质控品为试剂盒的组分，选配是发货方式，标签上不需要体现选配。

        245.某公司拟注册的定量检测试剂盒技术要求中线性的检验方法依据的是相应行业标准，与《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》(2022年第32号)中“采用重复检测均值和预期值进行直线回归分析，建议采用加权最小二乘回归等分析方法，提供散点图、线性回归方程、线性相关系数（r）及线性偏差，判断结果是否满足可接受标准。”不一致，请问产品技术要求中线性指标检验方法的制定是否可以参考行标？

        答：该指导原则中是指线性区间建立的方法，不能和技术要求的检验方法混淆；技术要求性能指标的制定请参考相应行业标准。

        246.胶体金类产品进行分析性能评估资料提交时，是否应提交内部色卡的读出结果？

        答：虽然胶体金类产品为定性产品，但在产品研发过程中，内部色卡这种根据色阶的判读方式可以一定程度反映样本在特定浓度下的显色均一性，建议在检出限、精密度、特异性等性能评估中提交该类研究结果。

        247.体外诊断试剂临床试验过程中有关盲法实施需要注意哪些问题？

        答：体外诊断试剂的临床试验中应对试验体外诊断试剂和对比方法（如有）的试验操作者和结果评价者设盲，使其在试验过程中不知晓受试者的疾病诊断或其他相关检测结果等信息，从而避免引入偏倚。应在临床试验方案中明确盲法的操作要求，并在相应的临床试验阶段保持盲态，避免破盲。特殊情形下如需中期揭盲，应在临床试验方案中明确必要性证据，并详细阐述中期揭盲设计及统计学考虑。

        248.体外诊断试剂临床试验实施过程中如何有效设盲？

        答：体外诊断试剂的临床试验中应对试验体外诊断试剂和对比方法（如有）的试验操作者和结果评价者设盲，使其在试验过程中不知晓受试者的疾病诊断或其他相关检测结果等信息，从而避免引入偏倚。因此，临床试验过程中，应由专门的人员对试验体外诊断试剂和对比方法检测的样本进行编盲，编盲者应独立于其他人员。例如，针对所有待测样本设置随机编号，试验操作者和结果评价者只能看到随机编号。应注意，试验体外诊断试剂和对比方法检测样本的随机编号应相互无明显对应关系，若通过样本随机编号能够间接推断试验体外诊断试剂检测样本与对比方法检测样本来自同一受试者，此为无效设盲。对于结果判读受主观影响较大的对比试验，如通过肉眼判读的胶体金法检测试剂、血型检测试剂等，应尤其注意保证在试验过程中实现有效设盲，并按照临床试验方案要求在相应的临床试验阶段保持盲态，避免引入偏倚。

        249.对于质控品稳定性研究，是否需要在稳定性研究进行均匀性评价？

        答：质控品稳定性主要考察质控品量值随时间变化的趋势，一般情况下无需进行均匀性评价。

        250.具有不同参考区间的体外诊断试剂如何进行临床评价？

        答：列入免于进行临床试验的体外诊断试剂目录的产品，在进行临床评价时，应选择不少于100例样本进行研究。由于已知的生理变化（如女性生理周期、性别、年龄等不同），而具有不同参考区间的定量检测试剂，如促黄体生成素检测试剂，在不同性别、不同生理周期女性中具有不同的参考区间，应选择浓度覆盖线性/测量区间的预期适用人群样本和干扰样本进行研究，并不需要对不同参考区间人群进行分层统计。对于不同人群参考区间具有明显不同临床决策指导意义的检测试剂，如全量程C反应蛋白检测试剂，应分别对超敏和常规用途参考区间的适用人群各纳入至少100例样本进行临床评价，并对不同的人群进行分层统计。

        251.定性检测试剂干扰试验结果是否可仅采用阴阳性表示？

        答：干扰试验一般采用配对比对的方式，比较含有高浓度干扰物质的样本与不含或含正常浓度干扰物质样本（对照）检测结果的差异。对于结果无量值数据的定性检测试剂，干扰试验结果可仅采用阴阳性表示，但是应注意研究用样本需包含弱阳性水平；对基于量值数据（如OD值、Ct值或计数结果等）进行阈值判断的定性检测试剂，建议对量值数据进行差异分析，而不是仅采用阴阳性表示干扰试验的结果。

        252.体外诊断试剂定量检测结果Bland-Altman分析有哪些注意事项？

        答：Bland-Altman分析一般用于评价配对定量检测结果的一致性，在体外诊断试剂定量检测结果的Bland-Altman分析中，不仅应根据检测结果的偏差值计算一致性限度，还应根据临床要求设定适当的可接受标准，评价一致性限度是否在可接受标准范围之内。临床可接受标准的设定应有合理的依据。

        253.何种情况下临床试验中对比方法检测可以委托第三方机构/实验室？

        答：在体外诊断试剂的临床试验中，所有检测试验原则上应由承担临床试验的机构完成。如果对比方法采用实验室检测参考方法，且这些方法并非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，大部分临床试验机构不具备相关检测条件，则对于确无相关检测条件的临床试验机构可将此部分试验委托给专门的、具备相应检测资质的实验室进行检测，由临床试验机构对检测结果进行认可。例如核酸序列测定和GC-MS/MS试验属于上述情形。但是如果对比方法是临床检验常规方法，如：一般病原体分离培养、微量肉汤稀释法（用于体外抗生素药敏试验）等，虽然试验操作较为复杂，需要具备专门的实验室条件和检测技术，但仍应由临床机构完成试验，不宜委托第三方实验室进行试验。为了保证临床试验的质量可控性，应选择有能力承担相关试验的临床机构开展临床试验，在临床试验过程中应对相关试验进行严格的标准化操作，并进行机构间和操作者间的一致性评价。

        254.体外诊断试剂提交伦理文件与临床试验方案的注意哪些事项？

        答：体外诊断试剂临床试验资料中应提交临床试验执行的方案及与之对应的同意开展临床试验的伦理委员会书面意见。

        由于临床试验方案的变更，可能存在多个版本号，提交申报资料时应注意以下原则：

        如临床试验方案的变更发生在临床试验正式开展之前，应提交临床试验最终执行的版本号的临床试验方案，以及该版本号方案对应的伦理委员会书面意见。

        如临床试验已经开始，过程中发生方案变更，应将变更前后版本的临床方案及其伦理文件一并提交，并明确说明方案变更的原因及其对已开展的临床试验的影响。

        应当注意，临床试验之前应充分研究方案的科学性、合理性、可行性及合规性，制定方案并严格执行；临床试验过程中非必要原因不得随意对方案进行更改。

        255.体外诊断试剂临床试验中能否使用冻存样本？

        答：体外诊断试剂产品临床试验中需使用符合入组标准的病例样本进行试验，在具体样本入组时除注意病例的选择外，还应注意样本的保存条件。原则上，临床试验样本的使用应最大可能与试剂临床使用过程中样本的状态一致，如临床使用状态为新鲜采集后检测，则应考虑使用新鲜采集的样本进行临床试验。如临床使用过程中可能存在样本保存过程（如一定条件下冻存），且说明书中样本保存条件明确了相应的样本保存条件及有效期，则临床试验中亦可纳入部分相应保存条件下的样本。无论使用新鲜采集样本还是冻存样本，均应确保入组样本的保存条件和期限符合相应产品样本保存的要求。

        256.体外诊断试剂产品在临床试验阶段样本类型用到的是血清。如后续要增加血浆样本类型，是否需要申请变更注册？如果需要申请变更注册，是否还需要做临床试验？

        答：若需新增样本类型，则应当依法依规申请变更注册。通常而言，若血清样本与血浆样本已通过全面且深入的临床前研究加以充分验证，足以证明二者在分析性能方面不存在实质性差异，在这种情况下，可无需开展临床试验。此外，倘若存在针对相关产品类别的指导原则，那么必须严格遵循该指导原则所规定的各项要求。

        257.某公司的多个产品在延续注册时，未根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（2023年修订版）（2024年第1号）将【说明书核准日期及修改日期】变更为【说明书批准日期/生效日期及修改日期】，那么延续注册完成后【说明书核准日期及修改日期】处应该填写延续注册证中的批准日期还是生效日期？亦或两者都需要填写？

        答：申请人可选择写批准日期，也可写生效日期，该处无强制性规定。申请人可结合自身质量体系管理情况描述说明书的批准日期/生效日期及修改日期，记载记录能保证说明书的连续性和变更性即可。

        258.已取得注册证的体外诊断试剂产品，注册证中包含校准品与质控品，计划申请变更注册，且涉及全性能注册检验，请问是否需要增加“校准品、质控品均匀性”这个指标？

        答：该指标无强制性要求，但建议增加。

来源：北京市药品监督管理局